自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)是机体重要的免疫细胞，是除T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞，约占血液中所有免疫细胞（白细胞数量）的15%，主要分布于外周血、肝脏、脾脏和胎盘中。NK细胞不仅与抗肿瘤、 抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。
不过由于在抗肿瘤方面，NK细胞的方式比较简单粗暴，主要是直接把癌细胞吞噬掉来达到目的，对于癌细胞的识别能力就明显弱了很多。因此，一直以来，肿瘤免疫学家关注的重点都是T细胞和B细胞。
当然，总有科学家喜欢剑走偏锋的，比如如何通过各种方式组合拳的方式来提升NK细胞这个大杀器的抗癌活性和有效性。
NK细胞回输联合靶向药
有效率29%
大多数时候，能识别肿瘤细胞表面特定蛋白质的单抗，进入病人身体内以后，就会跑去找到那些表达该蛋白质的癌细胞（精确制导）。
单抗找到癌细胞以后，大多数时候一方面可以直接杀伤癌细胞，另一方面会把癌细胞拖到NK细胞、巨噬细胞、T细胞的身边，然后告诉这些抗癌斗士，“犯人我已经给你带来了，接下来你们接手把它们干掉吧”——这就是所谓的ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）。
因此，如果让单抗类的靶向药和NK细胞回输联合在一起，或许可以发挥更好的作用。单抗负责找到癌细胞，并把癌细胞拖到NK细胞身边，NK细胞负责把癌细胞吞噬掉。
2018年美国纽约斯隆凯特琳癌症中心的Shakeel Modak教授开展了一项临床试验，尝试利用抗神经母细胞瘤的单抗m3F8，配合NK细胞回输治疗化疗难治性的晚期神经母细胞瘤患者。
研究方法：一共入组了35名患者，都是化疗治疗无效、复发进展的难治性患者（其中包括13名之前已经尝试过m3F8单药治疗，但是依然无效的患者）。
安全性：贫血、粒细胞减少、肝酶升高、高血压等副作用较为突出，不过都还可以处理。
NK细胞回输联合K药
大幅提高K药疗效
这表明，K药联合NK细胞疗法的治疗效果是单纯采用K药治疗的近１倍。此外，A组患者在采用K药联合NK细胞治疗后，肿瘤最大横向直径（MTD）显著缩短。
A组患者的生存期比B组患者长（平均总生存期[OS]：15.5个月对13.3个月；平均无进展生存期[PFS]：6.5个月对4.3个月；P<0.05）。
在TPS为50%或更高的A组患者中，OS和PFS的中位数明显更长。
此外，A组接受多疗程NK细胞输注治疗的患者OS（18.5个月）优于接受单疗程NK淋巴细胞输注的患者（13.5个月）。
安全性：在整个试验过程中，治疗耐受性良好。研究者先前的试验证实NK细胞输注没有严重的副作用，因此不良反应应归于K药所致，但不良事件均可控，对症治疗后所有症状均有缓解。
治疗疗效:K药联合NK细胞治疗提高了先前治疗过PD-L1+晚期非小细胞肺癌患者的生存率。
NK细胞介导的肿瘤溶解，一般有三种策略：（1）阻断抑制性NK细胞受体，以提高对不下调MHC/HLA蛋白的肿瘤的细胞毒性；（2）用NK细胞活化细胞因子治疗患者，以促进其扩张、活化和细胞毒性，以及（3）用导致免疫原性调节的额外疗法治疗患者，使肿瘤对NK细胞杀伤敏感。
这也是为什么NK细胞对几乎所有常见的癌细胞类型都有杀伤作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等；对多重耐药肿瘤细胞同样具有杀伤作用。
参考资料：
[1]. PhaseI Study of Random Healthy Donor-Derived Allogeneic Natural Killer Cell Therapyin Patients with Malignant Lymphoma or Advanced Solid Tumors. Cancer ImmunolRes. 2016 Mar;4(3):215-24. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0118
[2]. Adoptiveimmunotherapy with haploidentical natural killer cells and Anti-GD2 monoclonalantibody m3F8 for resistant neuroblastoma: Results of a phase I study.OncoImmunology, 7:8, e1461305
[3]. Pembrolizumabplus allogeneic NK cells in advanced non-small cell lung cancer patients. JClin Invest. 2020 Apr 13. pii: 132712.
