无人能置衰老于度外，这表现为维持年轻与健康的整个（生态）系统的逐渐解体崩坏。然而，癌症只在特定阶段影响约三分之一的女性和一半的男性，这表明恶性疾病的发生并非不可避免——患病的“厄运”可能只会降临于我们中的一部分人，而健康的生活方式和有利的基因可以保护我们免受疾病的侵害。然而，衰老仍然是各种癌症的最重要风险因素，癌症发病率随着年龄的增长而上升，在85岁时达到峰值。有趣的是，90岁以后，癌症发病率和死亡率呈现净下降的趋势，100岁以上的癌症发病率和死亡率下降到5%以下，而呼吸系统/传染病和神经退行性疾病的死亡人数却急剧增加。衰老和癌症发生的这种双向关联性可以被解释为某些衰老的机制刺激癌症的发生和发展，而其他衰老相关机制则限制了癌症的发展。值得一提的是，与未罹患癌症的老年人相比，超过65周岁的罹患癌症的老年人，其合并症以及衰老相关疾病的发病率增加。这一关联性可以用两个互不排斥的假设来阐释。一种假设是生物衰老的晚期阶段（合并症可被视为这一阶段的生物标志物）可能会诱发癌症。相对地，另一种假设是由于癌症对其他器官及肠道微生物群的远距离影响，癌症的发展可能会加速机体健康状况的恶化。此外，癌症治疗无论是局部治疗（手术或放疗）还是全身治疗（化疗、免疫治疗等），都会诱发机体压力响应和全身炎症反应，从而加速衰老进程。因此，衰老与癌症之间的关系是双向的。常见的生活方式因素（如吸烟和肥胖）的存在进一步加强了这种关系的复杂性，这些因素既增加了衰老的速度，也增加了患癌的风险。此外，一些遗传综合征表明衰老和癌症存在共同的遗传基础，即衰老加速（早衰）可能伴随着多种癌症的早发。在此，作者对衰老和癌症的特征进行了系统解析。Cell期刊于2000年由Hanahan和Weinberg发表了“癌症的特征”的综述文章，并于2011年发表了文章的新版本，Hanahan最近在2022年的Cancer Discovery期刊中更新了这些特征。同时，Cell期刊于2013年和2023年由López-Otín等人发表了“衰老的特征”的综述文章。所有这些论文都指向同一结论，即从整体上看，无论是癌症还是衰老都无法用一种单一的分子通路来解释。相对地，癌症和衰老的显著特征可以通过以下三个标准进行列举：（1）其在所研究的现象之前出现或伴随所研究的现象;（2）其在实验进程中引发癌症或加速衰老;（3）其实验性或治疗性的靶向作用在模式生物中可以抑制癌症发生和发展，或延缓甚至逆转衰老。根据目前已发表的文献，提出了12个衰老特征及14个癌症特征。衰老的特征包括基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白稳态丧失、巨自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调。癌症的特征则包括维持增殖信号、逃避生长抑制、抵抗细胞死亡、无限复制的能力、促血管生成、激活浸润和转移、基因组不稳定性、炎症反应、能量代谢重编程、逃避免疫清除、解锁表型可塑性、非突变表观遗传重编程、衰老细胞以及多态的微生物组。总的来说，衰老和癌症的许多特征非常相似，表现出很强的等效性（图1）。在此，作者将这些共同特征（基因组不稳定性、表观遗传改变、慢性炎症和生态失调）称为衰老和癌症的元特征。衰老的一些特征（蛋白稳态丧失、线粒体功能障碍和细胞间通讯改变）在癌症中缺乏明确的对应特征，但其可能对癌症的特定特征起诱导作用，有利于癌症中的细胞程序性死亡抵抗、糖酵解代谢和组织结构破坏。衰老的其他特征（端粒缩短和干细胞耗竭）则抑制了某些癌症特征的出现（无限复制的能力和表型可塑性），作者将这些特征定义为拮抗性特征。衰老的另两个特征，巨自噬失能和细胞衰老，它们具有环境依赖性的抑癌作用和促癌作用，因此需要单独的讨论。此外，衰老相关的营养感应失调与癌症相关的细胞代谢紊乱之间的等效性和拮抗性是极其复杂的，需要对衰老和癌症的常见代谢特征进行检查后研判，而癌症的逃避免疫清除这一特征则可能会受到几个衰老特征的共同影响。文章的最后，作者讨论了年轻和老年癌症患者抗癌治疗应答有何不同之处。箭头说明了衰老特征（左）和癌症特征（右）之间的关系。依据衰老特征与癌症特征间的不同关系，衰老特征在图中被标注了不同颜色，并可归类于等效性特征（元特征）、拮抗性特征、矛盾性特征和促癌特征。在这些不同类别的衰老特征中，元特征和促癌特征有助于癌症的发生和发展，拮抗性特征则主要起防止或减缓癌症发展的作用，矛盾性特征可以促进或抑制癌症的进程。
4种衰老特征（基因组不稳定性、表观遗传改变、慢性炎症和生态失调）与4种癌症特征 （基因组不稳定性、非突变表观遗传重编程、炎症反应和多态的微生物组）有密切的相似性。因此，作者将其列为代表衰老和癌症的元特征（图2）。
中心环总结了本文提出的衰老和癌症的四个元特征：基因组不稳定性、表观遗传改变、慢性炎症和生态失调。侧环则分别对应拮抗性特征（端粒缩短和干细胞耗竭）、矛盾性特征（巨自噬失能和细胞衰老）、促癌特征（蛋白稳态丧失、线粒体功能障碍和细胞间通讯改变）和同时影响衰老和癌症的代谢改变（营养感应失调和细胞代谢失调）。
生物体基因组的完整性受多种环境及内源因素影响，这将引起各种分子水平上的改变，并最终导致衰老和癌症。在衰老过程中，人类和模式生物的核DNA积累了体细胞突变、基因拷贝数变异和染色体非整倍体，这些突变和变异可能影响具有关键生物学功能的基因，并产生细胞突变、组织畸形和器官缺陷，进而导致衰老及与衰老相关的病理反应。在癌症进程中，染色体水平的不稳定性会引起染色体大范围区域或核苷酸水平的丢失和增加，导致碱基改变或核苷酸的插入和缺失，最终导致癌细胞的恶性转化。针对基因组不稳定性，所有物种都进化出了一套复杂的DNA修复系统，以尽量减少不可避免的遗传损伤并维持细胞稳态。然而，这些修复机制并不能修复所有的DNA损伤，且随着个体衰老逐渐失去效率。细胞中基因组不可逆损伤的累积将会导致生物体对癌症和其他衰老相关疾病的敏感性增加。正常的人体组织在个体年轻时每个细胞已表现出数百种突变，而随着个体的衰老，这一数字将会达到一个更高的数量级。同样，泛癌基因组研究表明，癌细胞积累了大量突变，根据其对癌症发展和进程的影响，这些突变可被归类为“司机”或“乘客”。不过，仅突变本身可能不足以导致癌症的发生，仍需要一个合适的微环境来促成完全癌变。以此类推，与炎症反应、免疫系统缺陷或生物失调相关的非致突变因素可能也是创造促衰老微环境所必需的。时至今日，尽管没有明确的因果证据表明基因组不稳定性及随后对突变的修复与衰老过程直接相关，但其作为绝大多数癌症的特征这一观点已被学界广泛接受。多项研究表明，DNA修复缺陷可能导致衰老或癌症，DNA修复机制的损伤加速了小鼠的衰老，并与多种人类早衰症有关。有趣的是，许多早衰症（如共济失调毛细血管扩张症、范科尼贫血、布鲁姆综合征、科凯恩综合征、成人早衰症和着色性干皮症）患者也更易患癌。相对地，携带BRCA1或BRCA2突变的女性由于DNA修复缺陷更易患乳腺癌和卵巢癌，其乳腺上皮细胞表现出加速衰老的表型。此外，对人类和其他长寿物种的研究表明，DNA修复机制的增强与寿命的延长具有高相关性。除了核DNA外，线粒体DNA（Mitochondrial DNA, mtDNA）也是外源或内源性压力源的靶点，这些压力源会导致mtDNA的突变和缺失，从而引起衰老和癌症。缺少DNA聚合酶γ的小鼠表现出加速衰老和寿命缩短的特征，这主要与mtDNA的缺失有关，而许多人类疾病也主要由mtDNA的损伤导致，这些都是mtDNA突变参与衰老及衰老相关疾病的直接因果证据。线粒体损伤还通过促进基因突变和肿瘤代谢物的产生导致癌症的发生，而肿瘤代谢物又通过代谢重编程和线粒体动力学的改变促进癌症的进程。总之，这些发现支持了基因组不稳定性是衰老和癌症的元特征这一观点。同时，这些发现也揭示了，以减少DNA损伤或增强其修复或稳态维持机制为目标的干预措施可能会延缓衰老相关疾病及癌症的发展。
导致衰老和癌症的大量表观遗传改变包括DNA甲基化模式的改变、组蛋白翻译后修饰、染色质重塑和非编码RNA（Non-coding RNAs, ncRNAs）的功能变化。这些变化影响基因表达和其他关键的细胞过程，并促进衰老相关疾病和癌症的病理过程。
伴随着机体衰老，人体DNA表现出整体甲基化的降低，同时也表现出一些抑癌基因的过度甲基化。同样，人类癌症的表观遗传图谱表现出DNA甲基化模式的大规模重编程。与衰老的情况类似，癌症中绝大多数的DNA甲基化模式改变主要影响内含子或基因间区，但其中的一些甲基化改变会导致特定抑癌基因（如编码p16和p53的基因）的甲基化及沉默，从而对癌症的发生和发展起决定性作用。针对表观基因组改变的干预可能会延迟表观遗传时钟，同时也能抵抗血液系统恶性肿瘤的发生。一些甲基化事件有利于衰老和癌症的发生，为了对这些甲基化进行更高特异性和效率的干预，揭示在人类甲基化过程中整体和特异性变化发生的驱动因素是极其重要的。表观遗传调节因子DNMT3A（催化从头甲基化）和TET2（启动去甲基化）在众多干预靶点中脱颖而出，这主要是由于它们在意义不明的克隆性造血（Clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）中频繁突变，是血液病和冠心病的危险因素。衰老细胞和癌症细胞在其组蛋白翻译后的表观修饰中表现出组织依赖性的变化，这可能导致转录改变、代谢失调和细胞稳态失衡。一些组蛋白去乙酰化酶（包括sirtuin家族的酶）与衰老和癌症相关，因其活性降低会导致染色质松弛，从而使DNA更易损伤。组蛋白去甲基化酶也与衰老和癌症相关。总而言之，这些发现为以组蛋白修饰酶为靶点治疗衰老相关疾病及癌症提供了理论支持。染色质重塑因子，如异染色质蛋白1α（Heterochromatin protein 1α, HP1α）、SWI/SNF家族和多梳蛋白等，可延缓衰老和癌症。它们的功能缺陷会扰乱染色质结构，这会导致衰老和癌症细胞中常出现的异染色质整体水平丢失和重新分布。例如，尽管SWI/SNF改变的促衰老和促癌作用的具体分子机制目前仍不清楚，但是高达25%的人类癌症中含有这种变化。ncRNAs，又包括lncRNAs、microRNAs（miRNAs）和环状RNA，主要通过转录后靶向长寿和致癌的分子通路的多组分来影响衰老和癌症。在细胞和动物模型中进行的功能获得和丧失研究证实了ncRNA，特别是miRNA与衰老和癌症的因果关联。例如，小鼠体内miR-455-3p的缺失会引起认知损害并缩短寿命，而其在人类癌症细胞中的下调则会促进癌细胞的增殖和侵袭活动。反之，该miRNA在小鼠体内的过度表达可以保护神经功能并延长寿命，其在异种移植实验中也被证实可以抑制肝癌的生长。另一个例子是，DICER1的磷酸化突变（是介导miRNA效应的RNA干扰机制的核心组成部分）在小鼠模型中加速衰老并促进癌症的发展。
